| 지스트-美 칼텍, ‘우울증 치료 실마리’ 찾았다 ‘KOR b-아레스틴 역작용제’ 공동 개발 김다이 기자 |
| 2023년 05월 08일(월) 20:21 |
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8일 지스트(광주과학기술원)에 따르면 김용철 생명과학부 교수 연구팀은 미국 칼텍(캘리포니아공과대) 윌리엄 고다드 교수 연구팀과 함께 새로운 우울증 치료제의 실마리가 될 ‘KOR b-아레스틴 역작용제’를 개발했다.
스트레스나 불쾌한 자극에 장기간 노출되면 KOR 시스템이 과도하게 활성화돼 우울증 등 다양한 정신질환을 유발할 수 있는데, 이 증상은 KOR이 활성화되면서 연쇄적으로 활성화되는 단백질의 신호전달 경로와 긴밀하게 연관돼 있다.
연구팀은 수용체의 세부적인 하위기전을 조절해 KOR의 활성도를 감소시키는 약물 개발을 제안했다.
연구팀은 파이라졸로이소퀴놀린 코어 스켈레톤을 기반으로 최적화된 화합물의 설계 및 합성으로 강력하고 선택적으로 KOR의 활성도를 낮추는 역작용제를 개발하는 데 성공했다.
이 역작용제는 수 나노몰(9.33 nM) 수준의 저농도 투여로도 KOR과 b-아레스틴의 결합을 현저하게 억제함으로써 KOR의 활성도를 크게 낮출 수 있음이 확인됐다.
연구팀은 약물이 결합한 상태에서 수용체의 6번 나선 위치에 따라 b-아레스틴과의 상호작용이 크게 달라지는 점에 착안했다.
KOR은 원래 수용체를 활성화시키는 작용제 약물을 사용하면 3번과 6번 나선의 거리가 멀어지는데, 연구팀은 이 거리를 더욱 극대화시켜 b-아레스틴과의 결합을 억제하는 역작용을 유발했다.
특히 연구팀은 분자 동역학 시뮬레이션을 사용해 약물의 작용 메커니즘을 확인하고 결합모드를 예측해 역작용 메커니즘을 제안할 수 있었다.
김용철 생명과학부 교수는 “이번 연구를 통해 효과적으로 KOR의 활성도를 낮추는 역작용제를 개발하는 데 성공했다”며 “현재 사용되는 우울증 치료제를 보완할 신약을 개발하는 데 중요한 역할을 할 것으로 기대된다”고 말했다.
이번 연구는 김 교수와 고다드 교수의 지도를 받아 정재훈 지스트 박사과정생과 양문영 칼텍 박사후 연구원 등이 공동으로 수행했으며, 지스트-칼텍 공동연구 과제와 지스트 연구원 과제의 지원을 받았다. 연구성과는 의약화학 분야의 권위 있는 국제학술지인 ‘저널 오브 메디시널 케미스트리(Journal of Medicinal Chemistry)’에 지난달 온라인으로 게재됐다./김다이 기자
김다이 기자